文 | 追问nextquestion

当卵子与精子结合，你的生命便悄然开始。来自父母的DNA融合，构成了你的第一个细胞，它不断复制自身的基因组，并分裂增殖，逐步构建出了完整的身体。

几乎同时，基因上的错误开始出现。

试着重新想象你的身体，它是数千个携带着DNA错误的细胞的集合，这些错误在一生中不断累积——大多数无关紧要，有些可能带来健康风险，而极少数甚至可能让你受益。

科学家早已知道，DNA复制系统偶尔会出错，这正是癌症常常发生的原因。但直到最近几年，技术才灵敏到能够全面记录每一个基因错误，而这些研究揭示了这样一个事实：我们的身体充满了错误。每个人的身体其实都是一个庞大的细胞嵌合体：大多数细胞基因相同，但、总在某些角落藏有些许差异，或许是单个细胞，或许是一小群细胞，与其他细胞的基因略有不同。

▷常见突变类型示例：点突变（Point mutations）：影响单个碱基对，例如用另一个碱基替换受损的碱基。转座（Transpositions）：指DNA 片段从一个位置移动到同一染色体或另一条染色体上的不同位置。这些片段可以很短，也可能涉及较大的染色体片段，后者称为易位（Translocations）。缺失或插入（Deletions or insertions）：指DNA 片段的缺失或插入，范围可以从单个碱基对到数百万碱基对不等。倒位（Inversions）：指DNA 片段在基因组中发生方向颠倒。这些是最基本的突变类型，然而，在基因组中，也存在许多更复杂的突变，其起源往往难以追溯。参考：doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183715

细胞基因组之间的差异在某处可能只有某个遗传字母，在另一处却有一大段染色体的丢失。到中年时，人体每个细胞可能已经积累了大约一千个基因“错别字”，马萨诸塞大学陈医学院分子生物学家Michael Lodato如此估计。

尽管细胞的DNA复制机制异常精确，尽管细胞拥有出色的修复机制，这些突变——无论是在血液、皮肤还是大脑中——还是会累积起来。由于成人体内含有约30万亿个细胞，每秒钟约有400万个细胞分裂，因此即使是最小的错误概率也会随着时间的推移而积累。而生殖细胞中，错误要少得多；身体似乎花费了更多的努力和精力来阻止生殖组织的突变，以便将原始的DNA传递给后代。

▷仅仅因为含有突变的细胞占据了一个组织并不一定意味着会引发疾病。促进克隆扩增的突变可能是危险的癌症驱动因素，但也可能是中性的，甚至是有益的突变（有助于维持组织的完整性，而不会导致癌症。

科学家们仍处于调查这些突变成因与影响的初始阶段。美国国立卫生研究院已投资1.4亿美元用于系统编录这些变异，除此之外，美国国立精神卫生研究院还花费了数千万美元来研究脑部突变。虽然许多突变可能是无害的，但有些突变可能对癌症和神经系统疾病有影响。更根本的是，一些研究人员怀疑人的一生积累下来的随机基因组错误可能是衰老进程的基础。

“我们知道这一点还不到十年，这就像发现了一个新大陆，我们甚至还没有触及这些现象真正意义的冰山一角。”Jones补充道。

01 突变始于青萍之末

自从20世纪50年代发现DNA结构以来，科学家们就怀疑非生殖组织，或者叫体细胞组织中出现的基因拼写错误和其他突变可能有助于解释疾病和衰老的机制。

到20世纪70年代，研究人员已经知道一小部分细胞中的促生长突变是癌症的起源。当时的假设认为这种突变发生的频率非常非常低，因而极难被发现和研究。标准的DNA测序只能分析从大量细胞中提取的大量遗传物质，以揭示最常见的序列。罕见的变异仍然潜藏在“雷达”之下。加州斯坦福大学的干细胞生物学家Siddhartha Jaiswal表示，这种情况在2008年左右开始改变。新技术的灵敏度大幅提升，即使是极少数细胞，甚至单个细胞中的突变也能被检测出来。

在21世纪初，Jaiswal开始关注人们患上血癌之前，他们的血细胞中如何积累突变。从17000多人的血液中，他和同事们发现了他们预期的结果：40岁以下的人很少出现与癌症相关的突变，但随着年龄的增长，这种突变的数量越来越多，在70岁生日后，约占血细胞的10%或更多。

▷不同年龄群体中的体细胞突变发生率：图中黑色曲线表示突变频率随年龄增长的变化，阴影区域代表 50%、75% 和 95% 分位数范围。研究发现，血液系统恶性肿瘤及其他癌症和癌前状态的发生率随年龄增加而上升。40 岁以下个体的突变极为罕见，但在之后的每个年龄段，突变率都逐步上升。参考：doi:10.1056/NEJMoa1408617

研究团队还发现，这些带有突变的细胞往往彼此基因相同——它们其实是同一个细胞的克隆。Jaiswal 推断，在人体内成千上万的造血干细胞中，某一个偶然发生了突变，使其在增殖和生长方面略占优势。随着时间推移，这个突变细胞逐渐在竞争中胜出，并不断扩增，最终形成了一大群基因完全相同的血细胞。

▷图中展示了突变细胞如何在组织内扩增：左侧的 Jackpot mutation（累积突变）标志着关键性突变的出现，使细胞获得竞争优势，从而比周围正常细胞更具增殖能力。随着时间推移，这些突变细胞（红色 X）不断分裂，形成突变细胞谱系（Mutant cell lineage），最终占据组织的一部分，取代正常细胞（白色圆圈）。这种克隆扩增现象常见于造血系统、上皮组织及神经系统。参考：doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183715

不出所料，这些增殖效率更高的突变血细胞克隆与血癌风险增加密切相关。但更令人关注的是，它们还与心脏病、中风以及全因死亡率上升相关，这可能是因为它们促发了体内炎症。更出乎意料的是，这些突变克隆竟然与阿尔茨海默病的患病风险降低有关，幅度大约为三分之一。Jaiswal 曾在 2023 医学年度综述（Annual Review of Medicine） 发表文章，探讨血细胞克隆对健康的影响。他推测，某些克隆可能更擅长在大脑组织中定植，或更有效地清除有毒蛋白，从而降低阿尔茨海默病风险。

2014年Jaiswal的血液相关研究发布同时，威康桑格（Wellcome Sanger）研究所的研究人员开始研究其他组织中的突变，这些研究从眼睑皮肤开始。随着年龄的增长，有些人的眼睑会下垂，他们常通过手术切除一些皮肤来修复它。研究人员从四位受试者那里获取了这些切除物，并切出1-2毫米的圆形区域用于基因测序。遗传学家Martincorena说：“实验结果充满了惊喜。”尽管患者未患皮肤癌，但他们的皮肤布满了数千个克隆细胞群，并且五分之一到三分之一的眼睑皮肤细胞含有与癌症相关的突变。这一发现引起了轰动，因为没有皮肤癌的人居然有如此多的皮肤细胞发生了突变。

威康桑格的研究人员随后在食管、膀胱、结肠等多类组织中均发现遗传同源突变细胞簇。以结肠隐窝（colonic crypts）为例，它们是分布在肠壁上的小型凹陷结构。每个人体内大约有 1000万个隐窝，每个隐窝内约含2000个细胞，这些细胞源自隐窝底部的少数几颗干细胞。在一项针对42名受试者、超过2000个隐窝的研究中，研究人员发现，50多岁人群的隐窝细胞中携带了数百种基因突变。

在该年龄段中，约1%的正常隐窝包含与癌症相关的突变，其中一些突变可以抑制附近细胞的增殖，使突变细胞更快地接管隐窝。虽然仅这一点不一定足以产生结肠直肠癌，但在极少数情况下，细胞可以获得额外的致癌突变，溢出隐窝边界并导致恶性肿瘤。

▷结肠隐窝结构图。结肠的内部包含许多隐窝或口袋，每个隐窝中都充满了细胞，这些细胞源自少数被限制在每个隐窝中的少量干细胞。这些结构使结肠成为研究突变克隆进化的理想场所。参考：DOI: 10.1016/j.cell.2016.06.003

“无论在哪个器官，只要人们去寻找这些体细胞突变，我们都会发现它们的存在。”Jones说。他逐渐将人体视为一个不断演化的战场——细胞在突变积累的过程中，可能变得更容易（或更难）生长和分裂。随着时间推移，那些增殖更快的细胞可能逐渐取代其他细胞，形成规模庞大的克隆群体。

“然而，”DeGregori强调，“我们的身体并不会因此变得一团糟。”组织一定有某种机制来抑制这些克隆细胞发展成癌症。确实如此，Jones 及其合作者在2023年癌症生物学年度综述（Annual Review of Cancer Biology） 中提到，在小鼠体内快速增殖的突变克隆有时会恢复正常生长。

Jones和他的同事在人体食道中也发现了一种保护机制。到了中年，占据食道组织主体的克隆细胞常携带破坏NOTCH1基因的突变。虽然这并不会影响食道推动食物的能力，但癌细胞似乎需要NOTCH1基因来生长。也就是说，尽管食道细胞会不断积累有害突变，但如果 NOTCH1基因缺失，这些细胞就不太可能发展成肿瘤。

换句话说，并非所有体细胞突变都是有害或无关紧要的，其中一些甚至可能带来保护作用。幸运的是，这些有益突变在许多情况下都占了上风，帮助我们抵御疾病风险。

▷随着年龄的增长，突变克隆的大小增加。在这张图片中，每个面板代表受试者食道中一平方厘米的组织。最年轻的受试者(上图)是中度吸烟者；另外两人不吸烟。每个圆圈的大小和颜色代表一个特定基因发生突变的克隆(见顶部的注释)。有时，克隆包含多个突变，用重叠的圆圈表示。一些基因的突变，如TP53(橙色)促进癌症，而其他基因的突变，如NOTCH1(紫色)抑制癌症。

02 大脑也是基因嵌合体

我们的DNA复制机器在食道、结肠和血液细胞中不断分裂，因此它们有很多机会出错。但是，波士顿儿童医院的神经遗传学家Christopher Walsh指出，大脑中的神经元在出生前或出生后不久就停止分裂，所以科学家们最初认为它们会保持遗传上的原始状态。

然而，有迹象表明，生命中积累的突变可能会导致大脑出现问题。在2004年，研究人员报道了一名患有阿尔茨海默病的患者，其患病原因仅是在一些脑细胞中存在突变。而这种突变不是从父母任何一方遗传来的。

2012年，Walsh的团队分析癫痫手术切除的脑组织（这些组织在手术中被移除，以纠正导致癫痫发作的大脑过度生长。）样本发现，八个样本中有三个存在影响调节大脑大小的基因的突变，且这些突变并未在患者的血液中检出，这表明它们可能仅发生在身体的某些特定区域。

Lodato指出，脑细胞可以通过几种方式获得突变：发育早期，即在大脑发育完成和细胞停止分裂之前。或者，在一个成熟的脑细胞中，DNA可能被损伤而无法正常修复。

到2012年，学界对非遗传性大脑突变的兴趣显著提升。这些类型的突变可能是许多精神疾病的诱因。大脑中的非遗传突变也许可以解释神经疾病中长期存在的一个谜团——为什么同卵双胞胎往往不会完全共享精神疾病的诊断。例如，如果一名双胞胎兄弟或姐妹患上精神分裂症，另一人的发病几率只有约50%。

嵌合现象（Mosaicism）可能是这个现象的一个有力解释。圣地亚哥Lennox-Gastaut综合征基金会（一家致力于严重癫痫研究和患者家庭支持的非营利组织）的神经科学家Mike McConnell表示。

从21世纪初开始，McConnell、Walsh、Lodato和其他人开始系统记录死者脑组织中的各类突变——从单个基因缺失/重复到整条染色体异位。他们最终发现，50岁左右个体的每个神经元携带逾千个单碱基突变。"这完全超出了我们的认知范畴，"Walsh回忆道，"我们甚至质疑实验结果的可靠性。"

面对如此惊人的研究结果，科学家们决定进一步深入调查。他们对15名年龄跨度从4个月至82岁的死者脑组织提取159个神经元进行检测。研究结果显示，突变数量随着年龄增长而增加，表明基因错误会随着时间的推移不断积累，这一现象与身体其他组织的变化模式相似。“大脑本质上就是一个复杂的基因嵌合体。”Lodato说。

▷体细胞突变的谱系特征：来自单一进化枝的克隆性单核苷酸变异 (SNVs)（C1-C10,数值越大，进化程度越靠后）的空间分布显示：该突变逐渐局限于额叶皮层，在大块组织中逐渐减少，反映了它们在发育和神经发生过程中的后期起源。C1 -C2，在大脑皮层额叶区域呈较高比例分布（1-24%），表明这些突变在较早的发育阶段出现，影响更多神经元。C4-C6，在较小区域内出现，比例相对较低（0.5-10%）。C7-C10在组织中较为罕见（0-3.6%），可能发生在神经发生的较晚阶段，因此仅影响到少量神经元。蓝色圆圈表示存在突变；空圈表示没有突变；蓝色阴影表示可能是突变的空间分布。参考：doi:10.1126/science.aab1785

为了进一步探索这种大脑嵌合现象，美国国家精神卫生研究所从2015年到2019年资助了一系列项目。这些项目分析了超过1000份大脑组织样本，这些样本主要来自组织库中的已故个体，包括神经正常者（neurotypical），以及患有妥瑞综合征（Tourette syndrome）和孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder）等神经疾病的个体。

“单碱基突变是最常见的类型。”该项目的联合负责人McConnell 指出。研究团队累计收集了超过400TB的DNA测序数据及其他相关信息，并开发了一系列分析工具，建立了一个强大的研究平台，为未来大脑嵌合现象的研究奠定了基础。通过这一研究及其他相关研究，科学家们发现大脑嵌合现象与孤独症、癫痫和精神分裂症等神经疾病存在关联。

▷体细胞的单核苷酸变异 (SNVs)、插入和缺失 (indels)、结构变体 (例如拷贝数变异，CNVs)和移动元件插入 (MEIs, 例如L1逆转录转座事件) 共同塑造了个体神经元的基因组特征。“大脑体细胞嵌合网络”旨在系统性地研究大脑体细胞突变的类型和频率，覆盖神经健康个体和神经精神疾病患者。这些研究数据将作为重要的共享资源，为整个科学社区提供支持。参考：doi:10.1126/science.aal1641

Lodato的实验室正在研究累积的突变如何可能导致肌萎缩性侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”）。遗传学家目前只能在大约10%的非遗传病例中识别出已知的突变。然而，最新的大脑嵌合数据表明，或许有更多人携带ALS相关基因的突变，这些突变可能存在于大脑或脊髓中，但在身体其他部位却检测不到。

这一发现至关重要，因为科学家们正在研究针对40多种ALS相关基因突变的治疗方法。2023 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款ALS基因疗法，该疗法能够抑制一种常见的ALS致病基因。然而，患者要想接受这些靶向治疗，必须先确认自己是否携带相关突变。

研究者强烈呼吁改变当前ALS的诊断方式：目前的做法主要依赖血液样本的DNA检测，应扩展检测范围，采集唾液、毛发或皮肤等其他组织样本，以防ALS突变发生在胚胎发育过程中仅存在于某些组织，而未出现在血液中。

译者注：FDA 批准 Qalsody (tofersen) 用于治疗与超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 基因 (SOD1-ALS) 突变相关的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者。Qalsody 是一种反义寡核苷酸，以 SOD1 mRNA 为靶点，以减少 SOD1 蛋白的合成。

与散发性 ALS 类似，SOD1-ALS 没有相关风险因素，也没有家族病史，是一种渐进性神经退行性疾病，会攻击并杀死控制随意肌的神经细胞。随意肌会产生咀嚼、行走、呼吸和说话等动作。ALS 会导致神经失去激活特定肌肉的能力，从而导致肌肉变弱并导致瘫痪。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，目前有 16,000 至 32,000 名美国人患有 ALS。约 2% 的 ALS 病例与 SOD1 基因突变有关；因此，该机构估计美国有不到 500 名 SOD1-ALS 患者。

03 衰老的线索

目前，人体基因嵌合现象对健康的具体影响尚不明确，因此大多数情况下不足以作为采取干预措施的依据，尤其是针对血液克隆细胞等没有相关治疗手段的情况下。“我们并不建议公众为此过度担忧，目前来看，没有理由对健康个体进行这类基因检测。”Jaiswal说道。

然而，许多科学家认为这些发现为一个长期存在的理论提供了有力证据——终生积累的基因突变，最终导致了我们称之为“衰老”的不可避免的生理状态。

Martincorena及其团队在2022年的一项研究中对这一理论的某个方面进行了验证。他们推测，如果基因突变的累积会促进衰老，那么短寿动物（如小鼠）应该呈现更快的突变积累，而长寿动物（如人类）则拥有更高效的DNA修复机制，因而积累得更慢。

为验证这一假设，研究团队展开了一项长达五年的研究，分析了来自不同物种的结肠隐窝样本。受试对象包括：8个人类，19只实验小鼠和大鼠；15只家畜（猫、狗、牛、兔等）；14种更奇特的生物，包括老虎、狐猴、一只港湾鼠海豚和四只裸鼹鼠（这种啮齿类动物以超长寿命——30年以上而闻名)。实验结果正如预测的那样，物种寿命越长，其基因突变积累越慢。

▷研究人员分析了多个物种的结肠隐窝，并发现寿命较长的物种累积突变的速度较慢。这一发现与长期以来的理论相一致，即体细胞突变与衰老存在关联。

“虽然这并不能证明体细胞突变导致了衰老，但至少表明它们可能在其中发挥了一定作用。” Martincorena说道。这里涉及两个因素：一方面，累积的突变可能会缩短寿命；另一方面，较短的寿命可能使得修复突变的必要性降低，因此短寿物种在DNA修复上的投入较少。

突变驱动衰老的假说极具吸引力，它甚至暗示基因修复技术或可实现"返老还童"。目前，至少有一家生物技术初创公司，纽约的Matter Bio，正在筹资以修复人类基因组。这样一个计划在大量细胞中是否可行是另一回事。

体细胞突变的故事远未结束。“从目前的发现来看，探索才刚刚开始”，Martincorena预计未来几年将会有很多惊喜。

附录：

本文提及科学家及其在基因嵌合体的研究：

Phil H. Jones（英国辛克斯顿威康桑格研究所，癌症生物学家）

发现体细胞突变在多种组织（如食道、皮肤）中广泛存在，并提出突变细胞的扩增既可能导致癌症，也可能具有保护作用。

Inigo Martincorena（英国辛克斯顿威康桑格研究所，遗传学家）

系统研究体细胞突变在不同组织的分布模式，发现健康组织中存在大量癌症相关突变，并通过比较不同物种，验证了突变积累速度与寿命长短的关系。

Michael Lodato（马萨诸塞大学陈医学院，分子生物学家）

研究神经元中的基因嵌合现象，发现大脑是一个高度嵌合的结构，并揭示神经元随着年龄增长不断积累单碱基突变，这些突变可能与神经退行性疾病相关。

Siddhartha Jaiswal（加州斯坦福大学，干细胞生物学家）

发现血液干细胞中的克隆性突变，并证明这些突变不仅与血癌风险相关，还可能降低阿尔茨海默病的风险。

Mike McConnell（圣地亚哥 Lennox-Gastaut 综合征基金会，神经科学家）

研究大脑中的体细胞突变，提出基因嵌合体可能解释了同卵双胞胎在精神疾病诊断上的不一致性，并揭示大脑中的体细胞突变可能与孤独症、癫痫和精神分裂症相关。

Christopher Walsh（波士顿儿童医院，神经遗传学家）

发现神经元中的体细胞突变可能影响大脑发育，并揭示某些突变可能导致大脑结构异常和神经精神疾病，如阿尔茨海默病和癫痫。

James DeGregori（科罗拉多大学安舒茨医学院，癌症生物学家）

研究衰老与体细胞突变的关系，提出衰老环境可能促使突变细胞竞争优势，影响组织稳态并增加癌症风险。