图源：Unsplash/Hans Reniers

导读

上海市尚思自然科学研究院成立于2024年，是一家致力于发现和支持顶尖科学家，促进学术交流和科研文化塑造的新型研发机构。对标霍华德·休斯医学研究所(HHMI)，尚思研究院希望用新的模式和机制，支持前沿性，开拓性，突破性和颠覆性的基础科学研究。

尚思研究院以“自由探索”为核心理念，由战略科学家主导国际小同行评审，选拔和支持那些具备原创能力、敢于开辟新路径的研究者，让科研重新聚焦于问题本身——由懂科研的人来评价科研，让科学家在信任中自由探索。

一个多月前，2025年“尚思探索学者”名单发布，这里介绍其中的几位。他们中有人揭示肿瘤休眠的奥秘，有人探索水稻性状的遗传图谱，有人重建视觉与听觉的可能，也有人用基因编辑改写生命的轨迹。可以看出，这是一群“不写本子，不追帽子”的科学家们，正在进行高风险高价值的科学探索。他们不计论文数量，不看影响因子，更不预设科研路径，只是回到科学最初的出发点——从一个真正重要的问题开始，潜心研究，独辟蹊径，勇攀世界科学高峰。

撰文 | 张天祁

2025年尚思探索学者、中国科学院上海营养与健康研究所研究员胡国宏，研究肿瘤转移已经接近二十年。他始终记得最初的疑问：为什么肿瘤会在多年后转移复发？

今天，癌症治疗的进步改变了病人生存曲线，病人的生命被延长，原发癌不再意味着绝症。但研究很快遇到新的极限，癌症并没有被真正驯服。那些已经清除病灶癌细胞的患者，依然可能在多年后转移复发。这是治疗的盲区，实体肿瘤患者超过九成的死亡，都由此而来。

二十年前，博士时期的胡国宏第一次直面这个问题。他意识到，临床上最棘手的癌症，是那些在患者身体里潜伏多年后重新出现的转移灶。医学上的努力大多集中在如何清除病灶中的癌细胞，却很少有人去追问，病灶清除后为什么依然发生转移复发。

一个提出已近百年的假说给出了线索：肿瘤休眠。它认为原发病灶在治疗前就早已扩散，而扩散的癌细胞在初次治疗后并没有死去，而是进入一种静止状态，在体内潜伏，直到某个契机被唤醒。

过去的研究已经成功看到了这些“沉睡”的癌细胞，但问题在于它们的命运如何。没人能确定它们是否能激活，是否是造成复发转移的元凶，也没人知道它们如何被重新激活。它在科学的记忆中被一再唤起，又被时间覆盖。百年过去，问题仍在原处。胡国宏决定去正面回答它。

休眠意味着隐藏，传统的检测手段难以看到这些细胞并辨别它们的状态，更难追踪它们的命运变化。必须从零开始，搭建新的工具与模型。国际上没有现成的方案，一切都需要靠自己的手去开拓。

他们成功建立了能示踪休眠细胞并观察它们状态变化的系统，利用这个系统进一步发现外界刺激能够打破维持癌细胞休眠的微妙平衡。临床上常用的化疗药物，在清除大量癌细胞的同时，也可能让潜伏的细胞重新被激活。那些原本沉默的细胞开始增殖，重新形成转移灶。一个近百年前提出的假说，第一次以可见的形态被科学家理解。

胡国宏常说，做这样的研究，最难的不是技术，而是时间。“很多工作都需要长期的积累，然后才能厚积薄发。这种原创性、开拓性的工作，需要科研人员沉下心来去做”。他也坦言，在当下这个鼓励多发文、快发文的环境里，这样的厚积薄发常常会“感受到压力”。

他的这个担忧，正是上海尚思自然科学研究院（简称“尚思研究院”）想要通过资助优秀科研人才来帮他们卸下的包袱。今年，胡国宏成为2025年“尚思探索学者”项目的入选者。

学者提出的科研问题与他们在不确定中坚持探索的科学精神，而不是发表论文数量和等级，正是尚思探索学者的入选条件。对胡国宏来说，这是一种理解，一种允许科学家慢下来、回到对科学问题本身的深入探索中去。

尚思研究院也希望以此为标准来遴选并资助有原创能力的科学家，支持高风险基础研究，推动产生原创性、颠覆性科学发现，并推动变革，营造独辟蹊径、勇攀高峰、潜心研究的文化生态。

01 一场关于长期主义的实验

长期主义往往是一种奢侈的坚持。在科学界，它意味着抗拒快成果、快论文、快回报的诱惑，在一个看似缓慢甚至寂寞的过程中积累力量。

尚思的支持对象，正是一群为了解决重大科学问题，愿意面对不确定性、承担时间成本的人。他们在前沿领域里，做着难、慢、风险高的求索，也在用各自的方式验证一种科研信念：时间是科学的朋友，创新发现离不开时间。

2025年尚思探索学者、上海师范大学生命科学学院教授黄学辉常说自己是个急性子，但偏偏做了一门必须慢下来的学问。

他是少数能用季节来计算科研进度的人。2016年，他在上海师范大学组建团队，从事水稻遗传育种研究。一期研究，从播种、授粉到收割至少要经历半年。变量太多、周期太长，一次判断错误，就意味着至少半年时间的重来。从确立课题，到真正发表出论文，往往要经历七八年。

田间劳动的艰苦，让慢这件事有了具象的重量，也让耐心成了一种日常。每年5月播种、6月插秧、9月收割，正值高温酷暑，上海的气温常常逼近40度。那是连出门都艰难的天气，师生们仍要整日泡在稻田里，插秧、授粉、采样、测性状。“田里的活不能停，不会因为放假就等你”。

黄学辉在田间地头

但慢并不代表原地踏步。黄学辉在等待中，始终在想办法让研究更高效。他从研究生阶段起就接触基因组学，希望能用分子生物学与大数据的方法改进传统路径。他要解决的，是一个核心科学问题：如何在基因层面上，准确鉴定控制水稻重要性状的基因位点。

在传统的育种体系中，研究者主要依靠育种家的田间经验，根据作物在不同环境下的表型，比如株高、籽粒形态、叶面积、产量等来判断优劣。这种方式延续了数千年，是农业最古老的知识形式。早在人类掌握科学语言之前，先民就凭直觉与经验在田野间驯化出适应环境的品种，那几乎是一种本能。

黄学辉把这种模式称作“老马识途”。而他希望做的，是在基因层面绘制出一幅新的地图，让后来的科研者不再依赖经验摸索，能够循着清晰的数据地图和导航，在遗传的网络里找到通向目标的路。

这张地图并不容易画。在水稻的遗传图谱上，每一个性状都被无数基因交织控制，还要叠加环境与气候的影响。要在这样的复杂网络里找到真正起作用的位点，需要在成千上万份材料中反复验证、排除，再一代一代地播种、观察、修正。

科研中也存在一些想法在一两年就能开花结果的研究方向，但农业研究格外需要耐心。即便技术再先进，也无法跳过时间本身。

“稻子有它自己的节奏，水稻的生长周期决定了研究必须一代一代推进，这是没法改变的自然属性。”黄学辉说，“这个方向考验的是耐心，它更像是一场马拉松，而不是短跑。”

农业的世界，是关于秩序的。它依循季节、温度与光照的节律，一切都有迹可循：播种、抽穗、收割，每一个环节都可被预期，也必须重复。它的节奏稳、周期长、容错率低，代表着一种几乎无法抗拒的确定性。

而科学的另一面，是不确定。长期主义不止有一种形态，黄学辉的耐心，是面对自然节律的顺从。张嘉漪的耐心，则是在混沌中寻找秩序。

2025年尚思探索学者、复旦大学脑科学研究院研究员张嘉漪的本科是物理学，一个以精确和确定著称的学科。但在布朗大学攻读博士时，她主动离开了那个已被建立得近乎完美的体系，转向脑科学研究。

而脑科学面对的是不同空间尺度的信息传递单元、不同层次的神经活动、不同时间尺度的信息流动，目前尚不清楚意识如何形成。“脑是一个很复杂的系统，我个人感觉，目前缺乏一个理论框架，缺乏一种对整体运行规律的认识。”张嘉漪说。

因此，她考虑暂时搁置宏观的理论框架问题，从具体的视觉修复领域入手，但又面临一个具体的难题：如何让人工光电材料与生物神经网络沟通。正是这种非对称的信息吸引了她。

在实验室里，一层光电材料被植入失去感光功能的视网膜上。它接收外界光信号，转化为电流，尝试唤醒已失去对光反应的神经元。电流从材料表面传入神经环路激活神经元，再一路传递到视觉皮层。

神经系统大概率以电脉冲和化学信号传递信息，而光电材料世界的语言是光子和电子。每一次实验，都像在让两个世界学习彼此的语言，一端是硅基的半导体，一端是碳基的神经网络。让两种系统互相理解，就像要让两个从未相遇的种族建立通信。张嘉漪希望，下一代材料能自己学习神经的节奏，让光电信号更接近大脑的语言。

张嘉漪在实验室

这种未曾探索过的问题和为患者带来希望之光的使命感让张嘉漪感到兴奋。她说，她喜欢在科学的空白处耕耘，因为那里的每一步都意味着新的可能。

02 科研，不应停在论文里

尚思研究院鼓励科学家从社会民生和产业发展的现实需求中凝练科学问题，面向国际前沿开展探索性研究，推动原创性、颠覆性的科研突破。

在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，2025年尚思探索学者舒易来教授见证了一个孩子第一次听到的瞬间。

那个孩子天生听不到声音，春节时鞭炮齐鸣，他却毫无反应。接受团队研发的OTOF基因治疗后，他被鞭炮声吓哭了。舒易来回忆说：“他父母马上就联系我，说孩子应该是听见了，全家人喜极而泣。对普通人来说，听到鞭炮声可能会嫌吵，但对他们来说，那是一种奢望”。

舒易来最早被“听见”这件事触动，是在门诊。复旦大学眼耳鼻喉医院里，他常遇到这样的家长：父母听力正常，刚出生的孩子却在新生儿听力筛查中被告知听不见。结果来得太突然，家长一时难以理解，反复追问有没有办法治疗。那种无力与焦灼，让他认真思考，能不能用基因治疗，去改变这些孩子的命运。

全球约有 2600 万先天性耳聋患者，其中六成以上由基因缺陷引起。然而，世界上还没有针对这类疾病的上市药物。舒易来的团队在《柳叶刀》发表的成果，在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，这一群体带来了新的希望。

论文刊出后，他不断会收到来自世界各地家长的来信，他们询问孩子是否能接受基因治疗。但他不得不一一回复：很多孩子的致病基因并不是 OTOF，目前仍没有药物可以使用。

“我们希望能把现在的工作进一步向前推进。”舒易来说。他正在尝试研发针对更多耳聋基因的治疗方案，同时在做一件更难的事。重新设计治疗的载体。

耳聋相关的致病基因有上百种，每一种涉及的细胞类型、致病机制都不同，这就要求载体足够特异、安全、且能高效进入靶细胞。为了实现这一点，他的团队正在对 AAV（腺相关病毒）载体进行原创性的改造。

在实验室外，他们还研发出一套微针注射装备，用以将药物精准递送到内耳深处。这些技术的结合，也许能给更多人的生命带来颠覆性的改变，重新听见世界。

2025年尚思探索学者、上海科技大学基因编辑中心主任陈佳研究重型输血依赖型β-地中海贫血，是一种从出生起就伴随终身的遗传病。患者无法合成正常的血红蛋白，每隔两周就要输三四百毫升的血来维持生命。长期输血带来的铁过载，会损伤心脏和肝脏，排铁药物的副作用又让身体在治疗的同时继续消耗。

陈佳见过太多这样的家庭。有个孩子从一岁起就开始输血，母亲离开了，是姑姑独自抚养长大。“每个家庭都很辛苦。”他说。

对于中国南方数十万地中海贫血患者而言，造血干细胞移植曾是唯一能够根治的手段，但合适的配型往往需要漫长的等待。传统的基因治疗方法仍难以彻底治愈，还伴随潜在的致瘤风险。随着近年来血源日益紧张，患者与家属的焦虑不断加深。输血，等待，再输血，这样的节奏切割了他们的生活，也困住了一个又一个家庭。

陈佳始终相信，生物技术最大的希望，是能在临床上真正治病救人。他说：“如果不去创业，仅仅停留在发文章、申专利的阶段，是很难真正帮助到患者的”。他心里一直有个梦想，希望能够用自己的科研成果帮助到患者。

陈佳开发的基因编辑治疗方法，给罕见病患者带来了一次治疗，终身治愈的可能。如今，这项研究已在改变现实。陈佳团队开发的基因编辑药物，已经在临床上治愈了十余位地中海贫血患者，完成了国家药监局批准的一期临床试验，正在等待进入二、三期的关键阶段。

陈佳（右）在实验室

对这些长期依赖输血的患者而言，这无疑是一次逆天改命。他们的身体重新开始自行造血，终于摆脱血袋，这个始终与他们身体相连，又始终不属于自己的器官。

给陈佳留下印象最深的，是病人家属的一句话，“我们全家都解脱了”。在这次治疗里，治愈的不只是一位患者，还有整整一个家庭。

但要让这样的改变成为常态，意味着要承担“九死一生”的风险。

从实验室到临床，一种新药需要跨越无数道关口：药理学与毒理学验证、长期安全性研究、临床前动物实验、申报与监管评估……每一个环节都漫长、昂贵且充满不确定。在业内，人们常用“三个十”来形容这条道路——十年的时间、十亿美元的投入，最终只有十分之一的药物能走到上市。

面对这样的数字，他并未退缩。“这是每位做药人的理想，即使只有10%的成功率，我们还是决定要做……如果大家都不做，那患者就真的没有药可以治了。”他说。

陈佳与团队正推进新一代 RNA 编辑疗法，让治疗更安全、可逆、可控，“RNA 编辑是可逆的，对于一些大病慢病，患者可以先试用一段时间的药，并随时停药”。这种策略让基因治疗的风险和过程都变得更加可控。医生与患者不必在一开始就做出不可逆的决定，而可以在疗效与安全之间逐步寻找平衡。

“如果新一代基因编辑技术取得突破，推动更多基因编辑治疗药物的上市，未来受益的将不仅是罕见病患者，许多常见病也可能通过这种方式得到治疗。能够将自己建立的技术真正推向临床，造福患者，我相信这是所有生命科学研究者的终极梦想。”

03 让懂科研的人，去评价科研

意外，是很多科学家收到参加尚思评审通知的第一反应。

胡国宏自认并不是一位在发表文章上特别厉害的学者，如果只看文章数量，那他“肯定不是最突出的”。

当他突然收到尚思答辩的邀请时，第一反应是惊讶。“他们能邀请我，我感到很意外。”后来他觉得，这或许正是尚思的独特之处，它看重的，不仅仅是论文，而是问题的重要性、研究的原创性，以及解决实际问题的应用潜力。

黄学辉也为这次入选感到意外。农业是生活的根基，却很少成为科研体系的焦点。它与民生贴得太近，也因此常被视作纯粹的应用学科，无法罩上热点前沿的光环。

但是尚思看到了黄学辉的研究。农业的节奏缓慢，研究成果常常被时间掩盖。尚思并没有沿着热门的方向去找人，而是看到了黄学辉的默默在做的事，一项看似传统、实则需要耐心和远见的基础工作，还有他身上长期积累的力量。

尚思的评选不是申请制，而是提名制。它的逻辑不是筛选和淘汰，而是发现与看见。没有冗长的申请书，也没有层层筛选的答辩，只有简短的材料和一次真诚的交流。评审并不限定方向，也不设置条条框框，而是关注人本身。看研究者是否在做重要的事，是否有能力把它做成。

“他们认为我选定的方向是正确的，并且相信我有能力把这件事做成，”在黄学辉看来，这种评选方式的意义不止于结果本身，更在于一种信任的姿态。它相信人，进而相信科研工作的长期价值。

这种对科学家的信任，并不多见，各类项目都倾向于支持更为工程化的研究。虽然有国家在很多方面都有支持原创性基础研究的纲领性指导意见，但从具体的指南和机制来看，能让科学家静下心探索未知的空间，却没有显著增长。

胡国宏说自己每年有很多时间都花在写项目、改计划、准备答辩。许多项目申请要求研究者提前写出未来几年的详细进度和经费安排，可对未知的探索，又要如何被计划出来？

“如果能规划得那么细，那就不是原创性的探索了。”他说。

而这一次，尚思的评审方式让他感到前所未有的轻松，也让他感受到一种对科学本身的尊重。评审过程中没有对帽子和头衔的追问，也没有计较论文数量或影响因子。答辩评审专家们讨论的，是工作的开拓性，是研究的远景，以及这个领域里最值得去回答的科学问题。

这种评审，更像是一场邀请，而不是一场竞争。

这种评审风格并非偶然。它的背后，是一套由科学家亲手建立的评审机制。尚思的管理者与专家对原创科研有他们自己的鉴别品味，也理解清楚研究的周期与不确定。正因如此，他们选择用理解取代量化，用调研取代层层筛选。评审不再是对科学家的考核，而是同行之间的确认。由懂科学的人，去判断什么是值得支持的科学。

管理者相信自己和受邀专家团队的判断，能识别出真正具有原创性的工作，而不必依赖外在的指标。找到合适的人后，就把决定权交还给他。不必写统一格式而冗长的计划书“本子“，预算不必做到极其繁复的细枝末节。科研因此回到了人本身：由懂科学的人来管科学，让科学家在信任中继续做科学。

“这是一个层层依托于人的信任过程。”胡国宏说。“有了尚思的支持，我能更有底气地做一些高风险、但值得去试的研究”。

由科学家主导的评审，也让尚思的评选现场有了不同的气氛。

张嘉漪记得，那更像是一场真正的学术讨论，而不是一场考核。专家来自不同的领域，很多人本身就是活跃在科研一线的年轻科学家。有人是第一届尚思探索学者，也有人是国内其他重要奖项的获得者。不同的学科、不同的视角，让问答的过程充满启发。“他们提的问题有时候超出了我的专业范围，却让我得到很多启发。”她说。

在尚思，申请人提出自己的方案，评审专家只判断方向是否值得支持。一旦认可，就让研究者自由决定技术路径和研究节奏。这样的机制，不仅减少了形式主义，也为科研留下了宽容与时间。

“科学需要有人去承担风险，”张嘉漪说，“只有去承担一些风险，才有可能真正地去做一些创新的和有引领性的工作”。