新智元报道

编辑：KingHZ

医药圈彻底炸了！全网都在玩Gemini，却没看到生物学界再现「AlphaFold时刻」。

最近，AI圈大概率已经被Gemini 3、Nano Banana Pro刷屏：一边是 4K 神图，一边是秒出文案、玩梗造梦。

可几乎没人注意到，另一场更安静、也更要命的 AI 革命正在发生——有团队正把模型从「好玩的小玩具」，拉进药厂实验台。

一个名叫Chai-2的AI模型，试图在电脑里直接设计出能进临床的抗体药，

生物学界再现「AlphaFold时刻」?

抗体是目前最贵的药之一。

过去，科学家想造一个好抗体，要花好几年，还不一定成功。现在，Chai Discovery用AI直接在电脑里设计完整的抗体，不需要先做实验。最难搞的两种靶点：

G蛋白偶联受体（GPCR）

肽-MHC复合物（pMHC）

以前几乎没人能做出高亲和力的抗体。

Chai-2一次就做出来了，而且亲和力很强。更厉害的是，它设计的抗体不仅能牢牢抓住靶点，还天生就具备「好药」的特点：

稳定性高

不容易聚集

表达量高

开发风险低

86%的抗体达到这种「能直接当药」的水平，几乎不用再进实验室优化。

冷冻电镜结果显示：AI预测的抗体结构，和真实结构几乎一模一样，精确到原子级别。

简单说：以前要几百上千个候选抗体挑一个，现在AI一次就能给出「成品药级别」的抗体。这意味着：

很多以前治不了的病，可能很快就能看到新药的希望了。

Chai-2发布不到一年，这次要让整个医药圈炸锅。

AI造药，真的开始起飞了。

论文链接：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf

AI新范式

把生物实验带入理性时代

自从五个月前发布Chai-2以来，整个AI领域都在飞速前进，但抗体设计领域却一直停留在「简化片段」阶段（单结构域、scFv等），没人真正搞定临床上真正需要的完整全长单克隆抗体（full-length mAb）。

从头抗体设计——以及更广泛的从头药物设计领域——一直高度专注于优化靶点结合能力。

但要想使这些抗体真正转化为可应用的治疗手段，我们还需考虑一系列其他可开发性标准，包括稳定性、聚集性、免疫原性、可生产性等。

过去几个月，他们惊喜地发现：Chai-2其实早就跨过了这道坎！

最新研究表明，Chai-2已经可以直接设计出药物级全长单克隆抗体，而且：

成功率依然极高，只需测试几十个设计就能出大量命中；

可开发性指标，完全达到甚至媲美已上市的优秀治疗性抗体；

冷冻电镜（Cryo-EM）验证显示，结构预测精度达到亚埃级，表位结合位置分毫不差，功能设计精准实现。

最激动人心的是，他们把Chai-2指向了传统意义上「极难成药」的靶点：

6个GPCR（G蛋白偶联受体）

1个肽-MHC（pHLA，肿瘤新抗原呈现复合物）

结果？成功率依然非常高！

这意味着：「电脑直接设计出可进临床的全长治疗性抗体」已经不再是遥远的梦想，而是正在发生的事实。

Chai-2正在把抗体药物发现真正带入「理性设计」时代。

图1：计算机辅助设计与实验验证总览

(A)针对特定靶点与表位，Chai-2可完成抗体设计并筛选出核心候选分子，经不同表达体系制备后进入实验表征阶段

(B)除结合活性检测外，同步开展可开发性评估

(C)通过实验解析的结构验证与Chai-2设计模型的高度一致性

(D)应用Chai-2设计针对GPCR的尖端抗体

(E)完成肽段-MHC复合物抗体的创新设计

可开发性：86%的「成药性」

他们对88种由Chai-2设计的IgG抗体进行了评估，这些抗体涵盖28种靶向抗原。

评估依据是四项关键的「可开发性」指标，标准则参考了此前关于治疗性抗体的统计研究，用于识别可能需要进一步优化的性质。

在核心可开发性特征上，Chai设计的IgG抗体与生物类似药的分布情况

结果显示：

86%的抗体设计仅存在0到1项潜在问题，达到早期药物开发中用于筛选候选药物的标准；

28种靶点中，有24种产生了至少一种「干净」的抗体设计，即在所有可开发性指标上均未被标记为问题项。

整体而言，以上数据说明：Chai-2能够为大多数靶点直接设计出具有良好「药物化」特征的抗体先导分子，几乎无需额外的可开发性优化。

实验证实：原子级精准

要实现可编程抗体设计，关键在于精准预测抗体与靶标结合后的复合物结构。

结构准确性是Chai-2得以针对特定位点（表位）进行设计，并实现预期功能的基础。

他们采用冷冻电镜（Cryo-EM）对五组设计的抗体-抗原复合物进行了结构验证。

结果显示：每种抗体都精确结合在模型所预测的位置，结构预测与实验密度图高度一致。

即便是在结构变化最难预测的CDR环（互补决定区）中，Chai-2也实现了亚埃（sub-angstrom）级别的准确度。

图3：冷冻电镜结构与计算机设计结构叠置对比

上图(A)-(E)展示了五组设计方案的实验测定结构（阴影体积区域）与计算预测结构（卡通模型）叠置，各面板标注相应结构解析精度及全抗体-抗原复合物的RMSD误差值（彩色为实验结构，灰阶为计算结构）；(F)展示了三组结构重链CDR3环区对比，灰色为Chai-2预测构象，蓝色为实验解析结构

这种结构精度的突破，意味着朝着「以计算为核心、表位特异性明确」的抗体工程设计常规化，迈出了实质性一步。

造出新药，造福患者

抗体的从头设计不仅需要快速可靠，更应直面生物医学领域的核心挑战。

为了验证其应用价值，在最复杂的生物难题上，Chai-2针对六种蛋白偶联受体GPCR靶点同时设计全长单抗与VHH抗体。

这类膜受体靶点占据现有药物的三分之一：

G蛋白偶联受体（GPCR）功能异常引发的人类疾病典型分类

GPCR相关疾病，包括

代谢性疾病：II型糖尿病、肥胖甲状腺功能亢进；

神经系统疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛；

心血管疾病：高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化；

免疫与炎症疾病：类风湿关节炎、哮喘、炎症性肠病；

癌症：甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌

但由于膜蛋白筛选的技术瓶颈，目前仅有三款蛋白偶联受体GPCR抗体药物获批。

令人振奋的是，在对每个靶点仅测试10至73个设计方案的情况下，Chai团队均成功获得至少一个高亲和力结合剂。

更突破性的是，模型直接设计出针对两个GPCR靶点的激动剂抗体（包含全长单抗形式）。

图4：GPCR结合剂与功能性抗体的突破性成果

他们称，这是全球首次通过计算设计获得GPCR全长抗体结合剂。

他们进一步通过肽段-MHC靶标体系验证模型的原子级分辨能力。

由于MHC蛋白高度保守，成功设计的关键在于模型能否精准识别肽段中1-2个氨基酸残基的差异。

针对三个具有治疗潜力的肽段-MHC复合物，他们测试了27至50种设计方案，并在KRAS G12V肽段-MHC复合物上获得两个高特异性结合剂。

这些抗体能精准区分癌变突变与G12D突变体及野生型KRAS肽段，充分彰显Chai-2在解决精准识别难题上的卓越性能。

图5：pMHC特异性抗体的结构建模与功能表征

AI李时珍？

对绝大多数人来说，「原子级精度」「GPCR」「肽-MHC」听上去依然遥远而抽象。

真正具体的是：

晚期癌症患者还能不能多一个治疗选项？

罕见病儿童的父母，还要不要在全球四处排队等药？

医生在病房里开出的，是不是副作用更小、命中更准的一针？

Chai-2做到的，并不是让一篇技术报告多了几个漂亮指标，而是让「电脑直接设计出可进入临床的抗体药」从设想变成现实起点。

AI造药真正重要的，不是它有多炫，而是有一天，当你或你的所爱之人需要一线希望时，救命药能否更快、更准地出现在手边——

而这一次，人类可能真的按下了加速键。

参考资料：

https://www.chaidiscovery.com/news/chai-2-mab

https://x.com/chaidiscovery/status/1991413211892183308

https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf

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