霍华德·休斯医学研究所（HHMI）等机构的科学家们近日开发出一种新方法，将组织膨胀技术与质谱成像技术相结合，能够以单细胞分辨率观察完整组织中的数百种生物分子。

这篇题为“TEMI: tissue-expansion mass-spectrometry imaging”的论文于4月22日发表在《Nature Methods》杂志上，有望通过揭示组织内的分子布局，改变我们对衰老和疾病等生物过程的了解。

对于生物学家来说，目前的主要挑战是观察完整组织样本中的所有不同分子。

精准测定数百个生物分子在其自然环境中的位置，如脂类、蛋白质和代谢物，有助于研究人员探究这些分子如何发挥功能和相互作用。然而，现有的工具无法提供这种全面的视图。

显微镜等成像方法让科学家们能够观察细胞内部，但它们仅限于追踪少数特定分子。一些生物分子，特别是某些脂类，很难用这些技术进行检测。另一方面，传统的质谱分析可以检测多种分子，但它需要分解组织，因此无法看到这些分子在空间上是如何排列的。

质谱成像（MSI）技术解决了一部分问题。它让研究人员能够观察到完整组织样本中的多种不同生物分子。然而，它的分辨率不够高，无法在单细胞水平上分辨分子细节。

于是，霍华德·休斯医学研究所和威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员想看看是否能利用膨胀技术来解决质谱成像的空间分辨率问题。

膨胀显微镜（expansion microscopy）是由霍华德·休斯医学研究所Janelia园区的首席科学家Paul Tillberg参与开发的。这种方法使用一种可膨胀的水凝胶材料，将样本向各个方向均匀膨胀，直到可以用传统显微镜检测到细节，比如亚细胞器结构。

最终，研究人员开发出一种与基质辅助激光解吸电离质谱成像兼容的组织膨胀方法（TEMI）。这种方法在不牺牲像素的情况下达到了单细胞空间分辨率，能够分析数百种生物大分子。

“这让人们能够在分子空间内进行非靶向的观察，而我们正试图让它在空间分辨率方面更接近显微镜所能做到的，” Tillberg谈道。

研究团队利用这项新技术描绘了各种分子在小脑中的特定空间模式。他们发现这些分子（包括脂类、肽段、蛋白质、代谢物和N-聚糖）并不像以前认为的那样均匀分布。此外，他们还发现小脑的每一层都有自己的脂质、代谢物和蛋白质特征。

他们还能够检测肾脏、胰腺和肿瘤组织中的生物分子，证明这种方法适用于多种不同的组织类型。在肿瘤组织中，他们观察到生物分子的显著变化，这有助于了解肿瘤的分子机制，并有望助力药物开发。

共同通讯作者、霍华德·休斯医学研究所的王萌（Meng Wang）教授表示：“当你看到这些生物分子时，你就能理解它们为什么会处于这样的模式，以及这与功能有什么关系。”

她认为，这项新技术将让研究人员能够追踪发育、衰老和疾病过程中的这些模式，以了解不同分子是如何参与这些过程的。

由于新方法不需要在现有的质谱成像系统上添加硬件，而且膨胀技术相对容易掌握，研究团队希望全世界的实验室都能使用它。他们还希望这项新技术能让质谱成像成为更有用的工具，从而推动空间多组学分析的发展。

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