文｜胡香赟

编辑｜海若镜

肿瘤之后，慢病领域的大额BD交易也在慢慢出现。

本周，恒瑞医药宣布以5亿美元首付款、120亿美元里程碑的价格，将旗下PDE3/4抑制剂HRS-9821的海外权益以及11个创新项目的独家选择权一次性“打包”BD给葛兰素史克（GSK）。

这笔交易中，11个创新项目涉及肿瘤、自免等领域，但都是临床前的管线。其中，价值最为突出的是HRS-9821，一款用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的新药，7月初刚获批进临床。恒瑞医药开发这款产品，累计只花了3843万元，而本次BD的5亿美元首付款，全部是付给它的，堪称以小搏大。

HRS-9821能有这样的结局，与COPD新药研发火热有很大关系。

COPD是典型的慢病大适应症，2024年时全球市场已突破200亿美元。不过，该领域已经十多年没有迭代的新药出现了，直到去年6月，美国FDA终于批准的首个新机制COPD治疗药物就是PDE3/4抑制剂Ensifentrine，来自英国制药公司Verona。就在本月上旬，默沙东已抢先以100亿美元价格将Verona收购。

作为传统的“呼吸”巨头，GSK原本用于治疗COPD的重磅单品“全再乐”专利即将到期，重金BD一款新药管线也十分合理。

也正是这笔交易，让中国的制药公司们开始意识到，肿瘤、自免这些明星领域之外，针对常见病、慢病的下一代疗法中或许还潜藏着巨大价值，“慢热”的呼吸道领域药物正是其中之一。

那么，为什么是PDE3/4？恒瑞医药之后，谁还有机会？

小标题1: “确定性单品”引发的蝴蝶效应

就像诺华“半年打一针”的PCSK9长效降脂药英克司兰钠注射液、卫材基于明星靶点URAT1开发的痛风新药多替诺雷片，一个确定性靶点出现后，势必会引起其他药企的争相布局，或自研或购买同赛道管线。只是这个故事的主角，如今轮到了PDE3/4。

COPD是一种由肺组织不可逆损伤造成的呼吸系统疾病。其表现为呼吸困难、咳嗽等，主要风险因素是油烟、粉尘、化学烟雾，尤其是人类开始染上烟瘾之后，COPD更是成为呼吸科领域的常见病、全球“第四大死因”，中国的COPD致死率位居全球榜首。只是，由于在大众层面的认知度不算很高，很多患者在意识到自己患病、前去就诊时，健康和生活质量都已受到严重影响。

产业角度，COPD治疗市场长期被阿斯利康、GSK、勃林格殷格翰等跨国药企把持，以长效β2受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）和吸入性糖皮质激素（ICS）为主导。

图源：财通证券

这些药物绝大多数只能对症，靶向潜在炎症或延缓疾病进展的治疗措施有限。之前，LABA+LAMA+ICS的“三联疗法”一度已被视为COPD治疗的终点，其中的代表性产品就是GSK的Trelegy Ellipta，今年一季度的销售额已达6.75亿英镑，同比增长15%。

这种以激素为核心、通过联用提高疗效的方式，显然无法满足所有人的需求，尤其是那些持续经历急性、加重事件的患者，这部分人能占到50%左右。

不过，随着科学界对COPD发病机理的研究不断深入，更多对因治疗COPD的药物有望出现。就拿这次交易的主角PDE3/4抑制剂来说，它的“走红”本质上要归功于Ensifentrine的获批。

评价COPD药效如何，降低患者出现急性、加重问题是一个很重要的指标。临床结果显示，Ensifentrine在降低中重度急性加重率和风险的比例达到36%-43%。

得益于此，2024年上市半年的销售额就有4200万美元，今年一季度又增至7130万美元。市场预测，到2035年时Ensifentrine的销售峰值或达40亿美元。

“PDE3/4抑制剂需求的爆发，一方面在于COPD领域太久没有广谱的新机制药物上市，另一方面在于其机制的特殊性。”有从事COPD药物研发的企业人士介绍。

PDE分布于人体的各种炎症细胞内，家族成员多达11位。其中，抑制PDE3可以起到舒张气管的作用，抑制PDE4的作用则在于抗炎。

“之前，行业内过于偏好看重PDE4的抗炎作用了，有不少PDE4单靶点抑制剂在研。但其实，PDE3扩气管、通气的作用更明显，因为患者气管扩张后能直接缓解呼吸困难，这是非常大的需求。医生角度，COPD类药物通常要花2、3个月甚至更长时间才能看出效果，而PDE3扩气管的作用意味着它起效更快，能在几周内更快获得用药反馈，从而确定是否可以长期用药。Ensifentrine能同时扩气管和抗炎，且对PDE3的亲和度是PDE4的几千倍，迅速放量也受益于此。”前述企业人士认为。

COPD药物的研发失败率很高，赛诺菲、罗氏都曾踩过坑。这也是Ensifentrine上市、Verona被并购后，市场给予PDE3/4抑制剂BD预期的原因。否则，以HRS-9821刚进入临床的开发阶段，很难拿到5亿美元首付款的“天价”。

而在HRS-9821授权出去后，PDE3/4在COPD领域剩下的BD机会，基本已经是在打明牌了，且大概率将被中国药企“包揽”。因为，全球布局这个领域且进度靠前的，都是中国公司。

图源：Insight数据库

其实相较于恒瑞医药，剩下的两位玩家正大天晴、海思科的PDE3/4抑制剂研发进展都更快。正大天晴的TQC3721已经进入3期临床阶段，且就在7月29日刚被CDE纳入突破性治疗品种；而海思科的HSK39004则已进入2期临床。

而从买方视角，默沙东、GSK都是刚刚布局，罗氏、赛诺菲都有其他机理的COPD生物制剂在研，其中赛诺菲的核心单品度普利尤单抗才获批治疗COPD不久，辉瑞、强生、诺华过往在这一领域的布局并不多，是否有兴趣还不好说。GSK之外，勃林格殷格翰、阿斯利康另两位“呼吸巨头”要不要买一款PDE3/4抑制剂，可能是之后的看点。

小标题2: 谁还有机会

当然，PDE3/4抑制剂的确定性虽已得到验证，但并不意味着它会是COPD领域“下一代药物”中的唯一参与者。除了小分子药物外，近两年，布局COPD的生物制剂产品也越来越多。

COPD的发病机制十分复杂，至今没有被完全确认。但行业通常认为，慢性炎症反应是最重要的发病原因之一，其中研究较多的是由Th2通路介导的嗜酸性粒细胞水平升高。基于这一路径，近些年也出现了不少免疫抑制靶向产品，比如靶向IL-4Rα、IL-5、IL-33、TSLP等。

而且，这些不同的机理中，已经有一些成熟产品出现，参与者大多以跨国药企为主。

以IL-4Rα为例，其代表性药物就是前文中提到的度普利尤单抗，在特应性皮炎和哮喘领域，这已经是一款经典“大药”，2024年的销售额已突破140亿美元。临床结果显示，在COPD适应症上，“达必妥”可以将患者的中重度急性加重率降低30%-34%。

另一个代表性产品，是与度普利尤单抗构成直接竞争的美泊利单抗（IL-5），由GSK研发，今年5月刚被FDA批准用于COPD治疗，只是在疗效数据上比度普利尤单抗药差一些。

前述企业人士提到，相比之下，TSLP虽然还没有针对COPD适应症的产品获批，但也值得关注。因为，它“位于多个炎症级联反应的顶端”，可直接作用于树突状细胞、促进Th2细胞成熟，也可作用于广泛的先天免疫细胞。

目前，针对TSLP的COPD药物多已进入临床，其中进展最快的是阿斯利康/安进的Tezepelumab。2期临床显示，Tezepelumab或许可以覆盖比度普利尤单抗更多COPD患者。该产品已被FDA授予突破性疗法认定。

图源：财通证券

除此之外，细胞疗法等更前沿的新药研发技术，也对COPD多有关注。该企业人士提到，以大分子抗体药物为主的COPD治疗产品，核心是通过抑制纤维化和炎症发挥作用，可以解决患者的通气问题，但很难“对不可逆转的、结构性损伤造成的肺的换气能力下降”发挥作用，而“COPD进展到一定程度后，患者的换气功能都会出现问题”。

而干细胞疗法可以通过气道基底层干细胞修复肺泡结构，逆转肺纤维化进程，或许有望从根源上解决这个问题。今年，海南博鳌首次以官方形式公开的干细胞疗法定价中，就已规定干细胞移植单次治疗COPD的价格为15万元。

这也是COPD创新药物的“通病”，Ensifentrine、生物制剂类新药的价格也都不便宜，比如Ensifentrine在美国的月费定价就要3000美元。相较之下，传统治疗药物的费用一般是一个月几百元。

可以预见，COPD药物未来或许将形成“分层选择”的格局，传统药物继续承担“基础保障”的角色，创新产品则能够覆盖更多难治患者，从而推动COPD治疗市场在差异化竞争中实现更高效发展。