文 | 山核桃

2014年10月，纽约，一场特殊的“英雄表彰会”正在著名摄影师Annie Leibovitz的镜头下拉开序幕。

这位被称为“史上最贵的摄影师”受比尔·盖茨基金会的邀请，拍摄主题是关于“那些拯救人类生命的英雄”——镜头下，十位发明疫苗的科学家中，唯一的中国面孔引发了人们的关注。

他的名字叫周健。上世纪90年代，中国科学家周健与澳大利亚免疫学家 Ian Frazer 通力合作，成功实现了HPV病毒样颗粒的体外合成过程，为HPV疫苗的研发奠定了关键技术支撑。

HPV病毒指向的是人们所熟知的宫颈癌。也是在这一年，美国医药巨头默沙东的九价HPV疫苗获批上市，从此，宫颈癌成为人类对抗癌症漫长历史中一个独特的存在——它可控可防，甚至未来可能被彻底消除。

但理想与现实之间存在看得见的鸿沟，HPV疫苗的话语权长期被国外医药巨头掌控，特别是在高价疫苗上，人们的选择并不多。

好消息是，战场上正出现越来越多的中国力量。不久前，由万泰生物与厦门大学夏宁邵院士团队自主研发的国内首支、全球第二支九价HPV疫苗“馨可宁®9”获批上市，万泰近期公布了其“499元/支”的定价——不到进口疫苗一半的价格，有望大大纾解公众关注的“高价HPV贫困”现象。

中国企业做的不只是把价格打下来这么简单，疫苗的研发和产业化是一个综合性、长周期和成本高的系统化工程，一支国产九价HPV疫苗背后是看不见的技术暗战、产业博弈和路线选择。疫苗的诞生和普惠不仅需要科学家的努力，更需要商业化力量的支持。

这是一个置身事内的中国式创新故事。

1、起点：冷板凳上的无人区探索

和所有的新技术一样，在人类与宫颈癌漫长的对抗史中，HPV疫苗的研发道路同样崎岖不平，它不被看好，甚至从一开始就忍受“冷板凳”的拷问。

第一个坐上“冷板凳”的是Harald zur Hausen，这位出生于德国的病理学家痴迷于病毒与癌症间的联系。上世纪70年代，当研究者们普遍认为单纯疱疹病毒2型（HSV-2）才是导致女性患宫颈癌的元凶时，没从实验中找到HSV-2 DNA 序列的豪森对定论持怀疑态度。

HPV疫苗之父哈拉尔德·楚尔·豪森 图源：网络

查阅大量病例资料后，他发现HPV和宫颈癌之间的联系，但在学术会议提出这一假设时，几乎遭到了所有人的反对。没有放弃的Hausen和同事通过不懈研究，终于找到了宫颈癌和HPV具有联系的证据，自此，人类终于找到了宫颈癌的敌人，在多年后发现了上百种的HPV型别。

但发现敌人只是第一步，更关键的是研发出抵御敌人的武器——于是，一场长达数十年的HPV疫苗攻坚开始了。

彼时，人们对疫苗已不陌生，减毒或灭活疫苗在预防麻疹、乙肝等病毒中取得积极成果，但科学家们很快发现，HPV是一种特殊的小DNA病毒，无法单独进行繁殖，必须寄生在活细胞内，这种奇特机理和复杂结构，难以沿用过去的疫苗制备路径。

第二位坐上“冷板凳”的便是中国科学家周健和澳大利亚免疫学家Ian Frazer。

在昆士兰大学的一间实验室里，周健和lan Frazer试图找到新路，这对分子病理学家和免疫学家的“黄金组合”通过重组DNA技术，发现了HPV病毒的L1蛋白和L2蛋白能在体外合成病毒样颗粒（VLP），并证明了VLP制作成的HPV疫苗对HPV病毒的感染具有免疫力。

免疫学家lan Frazer（左）中国科学家孙小依（中）、周健（右）

医药巨头们很快嗅到了机遇——2006年，美国默沙东的佳达修®（Gardasil®）获批上市，一年后，英国葛兰素史克的希瑞适®（Cervarix®）也来了，跨国企业用专利壁垒和商业化先发优势，逐步形成了一条HPV疫苗研发制备的主流路线——押注真核表达系统，默沙东选择的酵母表达系统，葛兰素史克选择的昆虫杆状病毒表达载体系统。

尽管真核表达系统更容易表达活性蛋白，但产能低、周期长，也注定了高成本，限制了HPV疫苗的广泛应用。

有没有可能另辟蹊径，蹚出一条新路？HPV疫苗研发史上，第三个坐上“冷板凳”的人出现了。

世纪初的厦门大学，涛声阵阵。一个天天深夜灯火通明的实验室里，一个小个子的湖南人决定带着团队走上一条“非主流”路径。

这位湖南人叫做夏宁邵。他带着一群年轻的中国科学家毅然决然选择了“大肠杆菌原核表达系统”这一技术路线，从0到1，自主创新。

中国工程院院士、厦门大学翔安创新实验室主任夏宁邵

相较真核路线，使用大肠杆菌表达的优势是培养成本低、生长更快，且易于规模化，尽管大肠杆菌优势已在一些其他药物上得到证明，但彼时用它制作HPV疫苗，是一场无人区探索。

横亘在团队面前的有三座大山：一是技术，要在实验室找对方法，让大肠杆菌“听话”，能模拟高等生物制造病毒蛋白质；二是临床，扎实临床试验的质量，获得安全性和有效性数据；三是生产：实现大批量规模化的稳定生产，这涉及生产工艺、质量管理等一系列系统化升级。

国产化的突围，实验室的科学家们需要新力量。

2、追击：站在舞台中央的国产九阶HPV疫苗

在夏宁邵决定投身国产HPV疫苗研发的同一时期，对生物制药怀抱长期信心的钟睒睒也在厦门大学里考察，他看到了这群中国科学家的理想和激情，厦大与万泰由此开始展开了一场长达二十余年、从实验室到产业化的接力战。

疫苗的研发，从来都不是科学家们的单线作战，科学家们负责前沿的疫苗研发，生物医药企业则负责临床研究和批量生产，他们构成了疫苗研发最重要的两股力量，缺一不可。

技术、临床和生产，压在厦大研发团队身上的这三座大山很快随着2019年底国产二价HPV“馨可宁®”的上市，得到了有效解决。在国产二价HPV疫苗的磨砺里，万泰和厦大已跑通了一套“研发-临床-生产”的系统化创新机制。

在研发端，国产二价HPV疫苗上市后，在大规模人群使用的安全性表现良好，验证了基于大肠杆菌表达系统技术路线来制备HPV疫苗的正确性和可行性，这给了团队充分的信心。

在临床试验端，团队通过对宫颈癌和中国流行病学的深入研究，重新设计了一套本土化临床试验设计和验证体系，这为后续九价HPV疫苗打下了坚实基础。

在规模生产端，对标国际最严苛的标准，万泰沧海在厦门海沧区落地了一座拥有全球顶尖生产技艺的疫苗生产基地，为国产HPV疫苗搭建了符合国际标准的生产车间、生产工艺和质控管理体系。

但尽管如此，从二价HPV疫苗到九价HPV疫苗，更高价、更多型别的疫苗研发和生产，更多的挑战还是出现了——没人能想到，首支国产九价HPV疫苗的诞生，万泰和厦大走过了一个漫长的18年。

疫苗研发是一场与时间的竞赛。时间拨回2007年，当国产二价HPV疫苗进入临床验证时，万泰和厦大就紧锣密鼓地开展了九价HPV疫苗的研发，这对尚未从二价HPV疫苗不确定性走出来的团队来说，无疑是一个更艰巨的任务。

迎面而来的就是呈指数级增长的研发难题。

厦门大学生命科学学院、公共卫生学院教授李少伟在团队中主要负责疫苗的研究和转化，他提到，从二价HPV疫苗到九价HPV疫苗不是病毒型别的简单相加，病毒型别线性增加背后是疫苗研发难度指数级的提升，相当于要在一款疫苗中模拟9种不同类型的HPV L1蛋白。

“你要做的并不是9除以2这么多倍的⼯作，可能要多加⼀个零。”李少伟提到一组惊人的数字，光是在疫苗研发的独立实验上，从二价HPV疫苗到九价HPV疫苗，实验数字就从20万个飙升到100万个。

很多棘手的技术难题，需要靠无数次的尝试和失败，摸着黑前进。李少伟记得，团队为了攻克“某个型别蛋白难以组装成颗粒”的难题，整整花了三年时间，甚至有研究生为此延毕半年。

另一方面，尽管九价HPV疫苗属于迭代疫苗，在临床试验设计上，可以采用获批的万泰二价HPV疫苗做对照，但由于九价HPV疫苗III期临床试验正值疫情期间，给临床实施带来了更大的挑战。

作为团队核心成员之一，厦门大学公共卫生学院教授吴婷主要负责疫苗的临床试验相关科研工作，她清晰地记得，团队在志愿者招募随访等方面遭遇了没想到的挫折。

比如，由于参与九价HPV疫苗桥接试验的为9-17岁人群，多数为在校学生，他们因出入受限，难以及时到达现场采血，因此出现了一些试验超窗情况。

除此以外，原有的生产体系也需适配高价HPV疫苗做进一步优化升级。万泰沧海生产总监李仲艺加入万泰已有20年，亲历了国产疫苗生产体系从无到有的过程：“实验室里做10次成功1次就算突破，但工业化生产要求做100次必须成功100次，标准完全不同。”

这意味着，万泰和厦大需要将原有的系统化创新机制从1.0升级到2.0，把“实验室-产业”的协同飞轮真正转起来。

怎么转？

一方面在研发上，万泰和厦大从单点技术突破转向全链路的创新平台研发，技术的溢出价值开始显现。比如在核心专利壁垒上，共有专利“截短的人乳头瘤病毒16型L1蛋白”摘得了中国专利金奖，双方还创新开发出“嵌合病毒样颗粒”技术，能在单⼀颗粒中模拟多型别HPV病毒特征，被《自然·通讯》期刊评价为“颠覆传统疫苗设计逻辑的突破”，这为后续HPV疫苗研发开辟了⼀条更通用的新路。

临床试验也进一步走向本土化和精细化。2019年至今，国产九价HPV疫苗在全国开展的临床试验累计纳入超1.1万名健康志愿者，完整覆盖了从低年龄段到高年龄段的9-45岁人群。

据吴婷介绍，除了临床试验设计更加完备外，每个执行细节都有严格的SOP规范，来保证最终数据的科学性、准确性和真实性。

万泰和厦大往前又多走了一步，在接种策略上，对两针接种人群年龄的拓宽。和进口九价HPV疫苗推行9-14岁的两针程序不同，国产九价HPV疫苗将两针接种的年龄范围扩展到了9-17岁，如此一来，对更多中国年轻女孩来说，接种九价HPV疫苗变得更经济，也更便利了。

可可（化名）接种了第一针国产HPV疫苗

而在工业化规模生产端，万泰在国产九价HPV疫苗生产经验也有了质的飞跃。

生产一支国产九价 HPV 疫苗，需要经历原液生产、制剂生产和灯检包装三大复杂的阶段，每一个阶段又包含了多道工序，相比实验室科学家们的大胆试错，工业生产线上的疫苗制备过程更像是一个不容出错的“精密仪器”——

既要保证疫苗的质量，又要充分发挥大肠杆菌的低成本优势，撬动规模效应，万泰不仅需要在产品研发阶段就深入思考工业端的商业化和规模化问题，还需要对标海外严格的生产和质量体系标准，经得起全球标准的考验。

为此，万泰一方面大力改进生产工艺，提高了产量和效率，极大提高了单批生产产量和生产效率，保证产能供给。另一方面，早在2024年上半年，工厂就完成了欧盟GMP的法规差距评估，顺利通过了欧盟QP审计的现场检查等。

18年的攻坚克难，国产九价HPV疫苗得以从实验室走向产业化，从边缘走向舞台中央，在这套系统化创新2.0的加持下，国产九价HPV疫苗展现出了不输进口疫苗的试验数据。

2023年，一项发表在《柳叶刀•感染病学》的头对头研究数据表明，国产九价HPV疫苗与进口九价HPV疫苗具有相当的免疫应答及安全性。

一个属于国产HPV疫苗的“高价时代”已经来临了。

3、平权：打破“HPV贫困”的中国式创新

美国传播学家罗杰斯曾提出“创新扩散曲线”，一项新技术的渗透率达到10%-25%时，就会进入飞速普及阶段，过往的智能手机、新能源汽车都遵循这一定律。

直到现在，HPV疫苗的研发历史已走过四十年，距离默沙东推出第一支HPV疫苗也有近20年。

但人们期待的“创新技术扩散”并未发生在HPV疫苗身上。

世界卫生组织数据显示，全球每年约有50万新增宫颈癌病例，平均每两分钟就有一位女性确诊。中国每年新增约13万宫颈癌病例，占全球总数的三分之一，发病风险呈现上升、年轻化趋势，广袤的下沉地区存在和HPV感染更多“沉默的大多数”。

疫苗创新从来都不是单一的技术问题，而需考虑商业回报和社会效益间的平衡。

以进口九价HPV疫苗为例，单针价格在1300元左右，三针注射完的费用接近4000元，相对高昂的价格让很多人望而却步，这也是人们所提及的“HPV贫困”。

这背后是疫苗创新和公平的博弈——高研发投入决定高定价，高定价转化为高利润，高利润确保再研发，本无可厚非。

但疫苗是一个健康公共品，疾病防控讲究的是普惠性，高定价客观阻碍了创新技术的扩散普及。

2020年，世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》，提出在2030年实现消除宫颈癌的目标，中国在2023年也发布了《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》，但中国幅员辽阔、人口众多，卫生和经济发展不平衡，实现消除宫颈癌的目标仍然面临巨大挑战。

绕开技术壁垒后，在创新扩散的选择上，国产HPV疫苗厂商选择了另一条路——先考虑疫苗的可及与普及性，这是一条推动“HPV疫苗平权”的路，也是“中国式创新”的内核——

技术应用只有与最广大的人群结合，才能产生价值。

在HPV疫苗的“平权”上，国产厂商已作出了诸多尝试。比如在二价HPV疫苗上，公费接种的推广和国产平价疫苗的量产，极大缓解了女性群体的焦虑。数据显示，截至2024年10月，HPV疫苗的免费接种已覆盖国内40%的适龄女性。

不止在国内，国产HPV疫苗正在为世界提供更多选择，“馨可宁®”已获得摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨等地区的市场准入，在疫苗平权这条路上，提供更多的中国方案。

可以设想的是，随着国产九价HPV疫苗的上市，二价HPV疫苗与九价HPV疫苗协同或将进一步提升HPV疫苗的接种率，拓宽包括男性在内的接种群体，疫苗创新加速扩散，最终有可能实现HPV病毒的消失。

在万泰和厦门大学研发团队的实验室和工厂里，新一代HPV疫苗的研发和临床实验还在继续。实验室窗外的凤凰花落了又开，曾经的青年已成为中坚力量，HPV疫苗国产化像一场没有终点的马拉松。

国产九价HPV疫苗不是终点，而是起点，开发药物、制备疫苗、研究疾病，是这群中国人的终身使命，在这场人类和宫颈癌的对抗里，他们还想更快一点、再快一点地战胜它。