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马大为，中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员

如果要问当时抗癌药物实验的失败，对我来说有着怎样的启发，我想科学上的运气，并非真正的偶然，科研工作者最重要的素质，不是在预期道路上走得多快，而是在不预期的现象出现时，有多敏锐。

人生中最宝贵的“催化剂”

2025.11.11 上海

在我从事科研工作的四十余年中，“功臣”其实是距离我非常遥远的一个词，反倒是科学探索中的那些偶然、失败与坚持，成为我最重要的经历。我是做催化研究的，今天我想和大家聊聊我人生中最宝贵的催化剂，那就是我“三次失败”带来的催化故事。

01

第一次“失败”，

意外敲开了一扇全新的门

那是在1998年，我的研究是抗癌药物，当时正在研究和制备一种生物活性分子。一次关键的实验没有得到我们期待的结果，对当时的实验来说可以说是失败了。但这次失败实验里的一个现象，引起了我们的兴趣——偶然在实验瓶中加入的铜盐，却让反应过程变快了。这个出乎意料的现象，对于科学研究来说，就是一颗信号弹，需要科学人员马上向自己提出一个问题：“为什么会产生这种现象？它的背后是不是还有没被发现的科学知识？”

通过查阅文献，原来这次铜盐的加入，促发了乌尔曼反应。乌尔曼反应并不是一个时髦的、热门的概念，它是在20世纪初由德国科学家发现的碳－杂原子键偶联反应，主要用来制备芳胺类化合物，在医药、农药和材料等领域也有着广泛的应用。

我接下来就提出了一个问题：“为什么这样一个实验会让乌尔曼反应速度更快呢？”原来，是实验试剂中的氨基酸发挥了关键作用。用一个通俗的比喻：在乌尔曼反应中，铜盐是催化剂的弹头，而氨基酸则作为配体，成为了助推火箭，可以提升催化剂活性，从而加速乌尔曼反应。

多年的科研训练和工作，让我紧紧瞄准了这次偶然，沿着这一发现，我们课题组发现了第一代“乌尔曼-马”反应配体，构建了比原反应条件更温和的催化体系。荷兰的抗高血压药物，英国治疗干眼病的药物的工业化制备都使用了第一代反应。全世界超过2000篇研究论文和专利也应用了这个催化体系，其中有1400多项美国专利。

现在“乌尔曼-马反应”已成为全球制药公司每天都在用的反应，如果要问当时抗癌药物实验的失败，对我来说有着怎样的启发，我想科学上的运气，并非来自真正的偶然，科研工作者最重要的素质，不是在预期道路上走得多快，而是在不预期的现象出现时，有多敏锐。“提出问题”比“解决问题”更重要。做基础研究，一定要学会发现与以前学到的知识不一样的地方，要敢于提出“为什么”。跟在人家已经提出的问题后面修修补补，是难以在科研上实现真正引领的。

第一代催化剂出现以后，很多企业主动找上门来，希望让我们寻找更具活力的催化体系，来解决他们在研发和生产中遇到的问题。这些出乎意料的问题让我深刻地感受到，“乌尔曼-马”反应配体不仅是真问题！而且是真需求！这对我来说，就像是科研道路中的一个灯塔，让我坚定了往下走的信心！

02

第二次“失败”，

是和失败 “朝夕相处” 的十年

2005年，当我下定决心开始第二代反应配体研究时，我就已经做好了“失败”的准备。

果然，从2005年到2015年，十年间，失败始终如影随形。我们测试了五十余种配体，进行了上千次实验，每一次实验就要好几个月。

团队里的学生换了一茬又一茬，好几位博士硕士研究生因为失败太多次，找到我说，不想再做这个研究了，有的因为毕业压力不得不转方向。整整10年，关于乌尔曼反应的研究，我们只发表了一篇论文。

然而，我们始终没有放弃，我常跟学生说：“做科研95%的时间都是失败的，就算这次错了，也没有关系，也是帮后面的人排除了一条弯路，不算白做。”

转机出现在2015年夏天，课题组的一位学生发现试剂瓶被草酰二胺分子污染了，但有趣的是，这个被污染的瓶子里的乌尔曼反应却特别成功。那一刻我们意识到，那个“污染物”，或许正是我们寻找了十年的答案。我们立即展开了全力攻关，第二代配体终于浮出水面。

这个新催化体系不仅能够有效促进铜催化的芳基氯代物的偶联反应，而且可以使芳基溴代物偶联的催化剂用量大大降低。第二代催化体系很快就在全球的制药和化学合成实验室得到广泛应用，已经用于5个药物的工业化生产。

说到这里，我想请大家看一条曲线，这是第一代配体到第二代配体的活力曲线，这条“漂亮”上扬弧度，意味着催化效率获得了百倍的提升。而我更关注这条弧线上的每一个失败的分叉口。

公众眼中光鲜耀眼的科学家，其实每天都在面对失败。在真实的科研场景中，失败是可以预料的，成功反而是不可预料的。如果我们每一次实验都能得到预想结果，或许就找不到真正的科学突破。在我看来，这每一个分叉口都是有价值的，它将一条条走不通的道路排除，无限逼近那条正确的道路。

03

第三次“失败”，

我想或许会伴随着未来的每一天

如今，我们还在绘制一条更“漂亮”的上扬曲线。就是正在研发中的第三代配体，我们开始探索用ai工具赋能科学实验，我们的目标依然是将催化效率再提升百倍，使这个反应成为实验室和工业生产中更有用的工具。

这一次，我们依然不知道答案在哪里，不知道还将经历多少次失败，也许在我有生之年都不一定能找到这个结果，但是这个问题很重要，我们要有勇气继续找下去。

四十多年科研生涯，我见证了中国科技从跟跑、并跑再到领跑，现在的中国到了要勇闯无人区，敢做颠覆式创新的阶段。我觉得科学家的使命，很像我们所研究的催化剂，我们可能不直接产生最终的回答，但我们的每一次探索、每一次失败，都在抵达答案的路上，正在加速“最终答案”的诞生。

（本文摘自马大为院士在“天问·时代答卷‘为国担当 勇为尖兵’先进事迹报告会”上的演讲全文）

人物介绍：

马大为院士挑战反应极限，发展了铜/氨基酸催化的芳基卤代物与亲核试剂的偶联反应，已有超过2500篇论文和专利使用这个方法进行功能分子的合成，也被用于抗高血压药和治疗干眼病药的工业化生产。2015年，他发展了更高效的草酰二胺类配体，首次实现了价廉易得的芳基氯代物在温和条件下铜催化偶联反应。目前这类新配体已成功用于三个药物中间体的吨级生产。该反应被国际同行称为“ullmann-ma反应”，被评价为“现代药物发现最常用的方法之一”“每天都用的反应”。

曾获国家自然科学二等奖（1999和2007），上海市自然科学牡丹奖（2008），acs arthur c. cope scholars award (2018)，未来科学大奖之“物质科学奖”(2018)，中国科学院杰出科技成就奖（2019），全国创新争先奖章（2023），上海市科技功臣奖（2024年度）等。

编辑：拾

上观号作者：上海科技